早产是妊娠期常见的并发症之一，是产科医生面临的极富有挑战性的工作，是引起新生儿发病和死亡的首位原因，在全球的发生率为5％～15％。早产儿器官发育不完善，有许多并发症，故其生存率低，有报道西方国家早产儿的死亡率为5.0‰～9.0‰，发展中国家则较高，国内为12.7‰～20.8‰［1］。为此国内外的诸多医学机构和专家也付出了巨大努力，但至今为止，问题仍未能得到很好的解决。本文主要从宫缩抑制剂方面探讨近年来早产治疗中的一些进展。

1 早产的定义及诊断

1964年，WHO将早产定义为胎儿出生体重为1000～2499g，妊娠满28周至不满37足周间分娩者，其中孕龄小于32周者称为极早早产。妊娠满28周后出现至少10min 1次的宫缩，伴宫颈管缩短，可诊断先兆早产。我国将妊娠满28周至不满37足周，出现规律宫缩（20min≥4次），伴宫颈缩短≥75％，宫颈扩张2cm以上，诊断为早产临产［2］。

2 抑制宫缩药物

2.1 β肾上腺素能受体激动剂 β肾上腺素能受体激动剂是与β1和β2与受体结合，身体中的大部分器官系统都存在此类受体。β1受体介导刺激性作用，主要存在于心脏、小肠和脂肪组织，而β2受体主要在平滑肌上介导松弛作用，存在于子宫、血管、细支气管和肝脏。β激动剂最广泛使用的早产治疗药物，最初主要用于治疗哮喘。1961年，非选择性β激动剂异克舒令是用于治疗早产宫缩的第一个药物，但由于会引起包括孕妇低血压和胎儿心动过缓等在内的明显不良反应临床应用受到限制。20年前开始使用的利托君宣告了第一个选择性β激动剂的使用，β激动剂还包括沙丁胺醇、特布他林和非诺特罗。1998年King［3］等研究的META分析纳入了16个随机对照试验共890例，利托君可延长孕周24－48h，但低体重儿、NRDS发生率及围产儿死亡率无显著性变化。

静脉给予β激动剂通常需要每15min进行评估，根据收缩情况和患者对治疗的反应及不良反应而调节或维持目前的滴注速率，以减少心血管、代谢性和包括水肿在内的严重不良反应。因为该种药物可引起孕妇和胎儿的不良反应，目前应用很少。

2.2 硫酸镁 镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞，拮抗钙离子对子宫收缩的活性，能抑制子宫的收缩，在国内外应用广泛，其不良反应较少，也一直作为国内抑制宫缩的常用药物。最近Crowther［4］的一篇META分析对硫酸镁治疗早产的效果提出了完全不同的观点。该文章总结了23个RCT，共2000例。结果硫酸镁与安慰剂、空白对照相比，48h分娩率差异无显著性（RR 0.85，95%CI：0.58～1.25），硫酸镁并不能降低早产率，对新生儿发病率和死亡率影响与对照组比较差异也没有显著性。

随着硫酸镁在临床应用的增加，关于其不良反应的报道也会逐渐增加，这将对其的继续使用带来疑虑。报道的孕妇不良反应类型和发生率变异性很大，硫酸镁的心血管安全性最近遭到了挑战，已有几例关于肺水肿和心肌缺血的病例报道。硫酸镁的每日剂量超过50g为可能出现明显胎儿危险的阈值，而且随着硫酸镁剂量的增加，新生儿脑室内出血的危险性也会增加［5］。

2.3 钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂是一类能选择性地减少慢通道的Ca2+内流，因而干扰细胞内Ca2+浓度而影响细胞功能的药物，能抑制子宫收缩。常用药物为硝苯地平和尼卡地平，应密切注意孕妇心率及血压的变化，已用硫酸镁者慎用。有报道［6］对硝苯地平和利托君进行比较试验，10个随机对照试验共668例，结果与利托君相比，硝苯地平明显降低了36周前早产的危险与新生儿发生RDS的风险，而48h分娩率二者差异无显著性。硝苯地平的副作用发生率也较利托君为低［7］。虽然硝苯地平和尼卡地平作为早产药物，但是两者均未注册用于孕妇［8］。

其副作用可以引起心血管的不良反应，同时服用钙通道阻滞剂和硫酸镁可以引起严重的低血压［7］。另外，它还可以代偿子宫胎盘血流引起胎儿窘迫，而提高剖宫产的机会［9］。

2.4 前列腺素合成酶抑制剂 前列腺素合成酶抑制剂最初用于关节炎止痛，但是可以有效抑制早产。最常用的前列腺素合成酶抑制剂为吲哚美辛，其有效性至少与β激动剂相同。前列腺素在刺激早产和足月产时的子宫收缩性方面起了重要作用，可以刺激子宫收缩及软化宫颈。目前的前列腺素合成酶抑制剂主要针对环氧化酶（COX），从而抑制前列腺素从其前体花生四烯酸的合成。COX酶有两种形式，分别为诱导型（COX－2）和常态型（COX－1）。妊娠期间，COX－1的产生相对稳定，而分娩过程中COX－2明显增加。COX－1主要在胎儿心血管循环组织中，COX－2主要在胎膜和子宫肌层中。吲哚美辛对COX酶的这两种形式均有影响，因此可以引起胎儿副作用。可以使胎儿和新生儿产生严重的不良反应。其并发症之一为影响肾脏，引起羊水过少。对心血管方面也有明显影响，接触药物的胎儿有20%～50％出现动脉导管收缩［7］。

2.5 依保（阿托西班） 催产素是发动子宫收缩中的重要激素，催产素类似物可以模拟或阻断其作用，阿托西班是对子宫有高特异度特异性的催产素受体拮抗剂，可以用于抑制催产素发动的子宫收缩，并且很少甚至没有全身不良反应。阿托西班通过胎盘的透过量很小，胎儿与孕妇体内药物的平均比例为0.124±0.025，较高滴注速率不会使胎儿循环内的药物浓度升高。

在2001年进行了8个国家80个中心的试验研究［10］，比较阿托西班和3种不同β激动剂的安全性和有效性，研究证实阿托西班的子宫特异性使其具有较好的安全性，与β激动剂组相比，孕妇心血管方面的不良反应为81.2％，而阿托西班组为8.3％，比β激动剂组少10倍，心血管不良事件的发生率明显较低；在孕妇保胎7天未娩而无需其他早产治疗的比率优于β激动剂组。Goodwin报道［11］在应用β激动剂组发生胎儿的心动过速为27.7％，而阿托西班组为3.3％，两组差异有显著性，随访从出生到24个月婴儿的神经学检查，比较运动发育指数、智力发育指数，两组相比差异无显著性。

静脉给予β激动剂通常需要每15min进行评估，根据收缩情况和患者对治疗的反应及不良反应而调节或维持目前的滴注速率，而阿托西班的标准给药方案是无需进行剂量调整。应用β激动剂需要频繁监测以减少心血管、代谢性和包括肺水肿在内的严重不良反应，但应用阿托西班后安全性与安慰剂相似［12］，且无需固守一般早产药物应用的指导原则。

3 小结

临床应用早产治疗药物以减少或停止宫缩已经40多年了，早产药物与糖皮质结合应用被认为是一线用药。以上几种抑制宫缩药物效果各不相同，但在孕妇与胎儿的不良反应方面阿托西班有良好的优越性，RCOC推荐（2002年10月）［12］阿托西班是早产治疗的进步，应该作为一线治疗。由于其特异性的作用机制，与传统治疗相比，明显改善对孕妇和胎儿的不良反应。