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埃索美拉唑 —— 一种新型质子泵抑制剂

20世纪70年代末期问世的质子泵抑制剂（Proton pump inhibitor,PPI）与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)的发现一道彻底改变了人们对酸相关疾病的认识及治疗状况。与H2受体拮抗剂相比，质子泵抑制剂能迅速穿过细胞膜，聚集在强酸性分泌小管中，转化为次黄酰胺类化合物，与质子泵α亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使质子泵失活，从而阻断壁细胞分泌胃酸的最终的共同途径，抑制因各种刺激因素引起的胃酸分泌，确保整体的抑酸效果，彻底地改变了各类酸相关疾病的治疗结果。自80年代中期第一个质子泵抑制剂——奥美拉唑（Omeprazole）批准上市以来，市场上已有奥美拉唑，兰索拉唑（Lansoprazole）、泮托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）和埃索美拉唑（Esomeprazole）五种质子泵抑制剂，其中埃索美拉唑，商品名耐信（Nexium）上市最晚，是第一种发展为单一光学异构体的质子泵抑制剂。在药理作用及临床应用上具有不少新的特点。

一、药代动力学：

奥美拉唑是R型与S型两种光学异构体的消旋混合物，而埃索美拉唑则是单一的S型异构体。1990年的一项离体实验表明，两种异构体对于体外胃腺模型的抑酸效应并无区别，此后的人体试验却证实S型异构体的抑酸作用为R型的四倍。原因在于S型异构体口服后的生物利用度较R型为高。

埃索美拉唑对酸不稳定，采用肠溶衣颗粒口服，口服后吸收迅速，体内转化为R异构体的量可以忽略（0.4％），健康志愿者以标准剂量40mg单次口服时血药浓度达峰时间（Tmax）为1～2h，生物利用度为64％，曲线下面积（AUC）为3.88μmol·h/L，Cmax值为3.07μmol/L。连续服用5天后, 生物利用度可提高至89％，AUC值增至9.86μmol· h/L，Cmax增至4.86μmol/L。

埃索美拉唑的AUC值及血浓度峰值（Cmax）随剂量而相应增高，且与剂量呈非线性正相关；剂量加倍时，AUC值升高约3倍。 Hassan等人对24名健康志愿者的观察表明，连续口服埃索美拉唑40mg/d共5d，AUC值平均为9.32μmol·h/L，Cmax平均为4.86μmol/L，而相应以埃索美拉唑20mg/d服用时分别为2.84μmol·h/L和1.83μmol/L。

Hassan等人同时给志愿者口服了奥美拉唑40mg/d及R-奥美拉唑40mg/d，连续5d后奥美拉唑组AUC及Cmax分别为5.79μmol·h/L和3.87μmol/L，R-奥美拉唑组分别为1.80μmol·h/L和1.98μmol/L。可见同剂量的埃索美拉唑AUC值接近奥美拉唑的2倍，R-奥美拉唑的3倍，埃索美拉唑比奥美拉唑具有更高的生物利用度。

埃索美拉唑的这种特性源于其与奥美拉唑在代谢上的差异。奥美拉唑的两种异构体均通过肝脏细胞色素P450酶系（CYP）的CYP2C19及代谢，但R-异构体有98％经CYP2C19代谢，仅2％经过CYP3A4。而埃索美拉唑仅有73％经CYP2C19代谢，有27％经由CYP2C19。由于CYP2C19较CYP3A4代谢速度为慢，埃索美拉唑的内在清除率明显低于R-异构体，分别为14.6 μl/（min·mg）和42.5μl/（min·mg）。因此，埃索美拉唑的“首过效应” 较奥美拉唑明显降低。

埃索美拉唑80％代谢物从尿中排泄，其余经粪排出，仅1％以原形经肾排出。国外研究表明，老年人、肾功能不全患者、轻中度肝功能不全的患者AUC与正常人无显著差异，在这部分人群中使用时无需调整剂量。在重度肝功能不全（Child-Pugh分级）患者中使用时则应酌情调整剂量。

在药物相互作用方面，已有的报道表明，埃索美拉唑与其它药物相互作用较少，且与奥美拉唑类似。在不良反应方面，埃索美拉唑亦被证实与奥美拉唑类似，头痛可能为主要的不良反应。

二、药效学：

质子泵抑制剂均能通过抑制H+-K+-ATPase而抑制基础胃酸分泌和刺激后胃酸分泌。埃索美拉唑作为奥美拉唑的异构体，对胃酸分泌的抑制作用明显强于奥美拉唑，且呈时间-剂量依赖性。健康志愿者服用埃索美拉唑20mg/d连续5天，对五肽胃泌素刺激后最大酸排量的抑制作用在第1天为46％，第5天为90％；服用埃索美拉唑10mg/d时分别为29％和62％；服用奥美拉唑20mg/d时则分别为35％和79％。

各类酸相关疾病(Acid related disoders)的粘膜损伤及症状严重程度取决于胃内酸度（pH值）。一般认为反流性食管病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）病变的愈合要求pH较多保持在4.0以上，而消化性溃疡（Peptic ulcer）则为3.5以上。因此目前各项研究均以24h胃内pH监测下维持pH>4的时间为评价各种PPI药效作用的指标。

Miner等人在一项单中心随机开放五组对照试验中证明了标准剂量的埃索美拉唑在抑酸效果上强于标准剂量的其它四种PPI。34名年龄在18～60y，Hp阴性且伴随有GERD症状的志愿者被分为五组，分别口服埃索美拉唑40mg/d，雷贝拉唑20mg/d，奥美拉唑20mg/d，兰索拉唑30mg/d及泮托拉唑40mg/d，在试验第5天各组胃志愿者内pH>4的平均时间分别为14.0h，12.1h，11.8h，11.5h，10.1h(埃索美拉唑组与其余四组比较时均为p≤0.001)。而在服用埃索美拉唑的志愿者中，胃内pH>4的时间保持在12h以上人数的比例也显著高于其他各组(p<0.05)。

Lind等人的研究表明，埃索美拉唑标准剂量较低剂量能更为有效地抑制胃酸（24h胃内pH>4的平均时间分别为16.8h和12.7h，p<0.001），但低剂量的埃索美拉唑抑酸作用亦强于奥美拉唑。在36名志愿者中，埃索美拉唑20mg/d与奥美拉唑20mg/d维持24h胃内pH>4的平均时间分别为12.7h和10.5h（p<0.01）。

Rohss等人对更大样本的研究得出了类似结论：115例有GERD症状的病人分别口服埃索美拉唑40mg和奥美拉唑40mg，埃索美拉唑40mg组平均胃内pH>4的时间百分率在第1天和第5天分别为48.6％和68.4％，奥美拉唑40mg组则分别为40.6％和62.0％，埃索美拉唑组显著优于奥美拉唑组（p<0.001）。同样，埃索美拉唑40mg组维持平均胃内pH >3的百分率亦显著高于奥美拉唑组（第1天63.3％比55.6％，p<0.001，第5天79.9％比％74.9％，p<0.001）。5d治疗后，埃索美拉唑40mg组的病人有88％胃内pH>4维持至少12h，而奥美拉唑40mg组为75％ （p<0.01），维持至少16h以上的病人百分数分别为55％和44％（p<0.05）。该报道同时分析了两组病人胃内pH>4的时间百分率的个体间变异率（用变异系数表示），埃索美拉唑40mg组在第5天显著低于奥美拉唑40mg组（14.8％比17.4％，等方差检验p＝0.02），证明埃索美拉唑40 mg的酸抑制能力的个体间变异减少，因此埃索美拉唑的抑酸疗效可能具有更好的可预知性。临床实践已经证明奥美拉唑在部分人群中抑酸效果不佳，埃索美拉唑是否在这方面具备优点尚待进一步研究证实。

埃索美拉唑与泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑之间的单独比较同样证实了其抑酸疗效。在32名有症状的GERD患者中，埃索美拉唑40mg/d与泮托拉唑40mg/d在第5天24h胃内pH>4的百分数分别为60％和44％（p<0.001）；在20名健康志愿者中，埃索美拉唑40mg/d与兰索拉唑30mg/d在第5天24h胃内pH>4的百分数分别为65.4％和53.5％（p<0.001）；在35名有症状的GERD患者中，埃索美拉唑40mg/d与雷贝拉唑30mg/d在第5天24h胃内pH>4的百分数分别为59.4％和44.5％（p<0.001）。

三、临床疗效：

埃索美拉唑主要应用于各类酸相关疾病（Acid related disorders）的治疗。

1、GERD：

GERD的治疗分为缓解症状的治疗（Symptom resolution therapy），治愈食管炎的治疗（Healing esophagitis therapy），维持并预防复发的治疗（Maintenance therapy）及按需治疗（On-demand therapy），PPI抑酸治疗是目前治疗GERD的一线方案。

1.a 缓解症状的治疗（Symptom resolution therapy）

缓解症状的治疗主要针对的是存在反酸、烧心等反流症状而经内镜确认不存在食管炎症的患者。Katz等人在两项随机双盲多中心联合试验中分别比较了埃索美拉唑40mg/d、埃索美拉唑20mg/d及安慰剂对于症状性GERD患者烧心症状的缓解作用（试验终点设计为烧心症状连续消失的7天中的第1天，两次试验的参与人数分别为368和349人）。其中一项结果表明，以埃索美拉唑40mg/d，20mg/d及安慰剂治疗，达到试验终点所需的天数分别为12.1d、12.7d和22.3d （与安慰剂比较均为p<0.001）；另一项结果则分别为15.9d、17.3d、20.8d9（与安慰剂比较均为p<0.001）。证明埃索美拉唑以40mg/d及20mg/d治疗均能有效缓解症状性GERD患者的烧心症状。

1.b 治愈食管炎的治疗（Healing esophagitis therapy）

治愈食管炎的治疗针对的是明确存在反流性食管炎（Restrograde esophagitis,RE）的GERD患者，治疗目标包括缓解症状和治愈炎症。有2个大样本的随机双盲多中心联合试验证实埃索美拉唑在RE疗效上较奥美拉唑更佳。Kahrilas等人对1304例患者的研究发现，在主要治疗目标即内镜确诊RE愈合方面，8周时埃索美拉唑40mg/d、20mg/d及奥美拉唑20mg/d的愈合率分别为94.1%，89.9%和86.9％（p<0.001和p<0.05），但埃索美拉唑20mg/d与奥美拉唑20mg/d在4周时的愈合率没有显著差异（p＝0.09）；在次要参数即烧心症状的改善方面，4周时埃索美拉唑40mg组与20mg组的病人症状均获得持续缓解（持续缓解的定义为连续7天无烧心症状），且累积百分率高于奥美拉唑组。4周时埃索美拉唑40mg组的患者日间无症状的天数百分率平均为72.7％，夜间无症状天数百分率平均为84.7％，达到持续缓解所需天数的中位数为5d；而奥美拉唑20mg组的值分别为67.1％、80.1％和9d。而Richter等人在2425名患者中的研究比较了埃索美拉唑40mg和奥美拉唑20mg的疗效，两组患者在4周时的治愈率分别为81.8％和68.7％（P<0.001），8周时的治愈率分别为93.7％和84.2％（P<0.001），达到烧心症状持续缓解（定义同Kahrilas）的天数中位数分别为5d和8d（p<0.001）。

此外，Castell等人比较了埃索美拉唑40mg与兰索拉唑30mg的疗效。在5241名患者中，4周时治愈率分别为79.4％和75.1％(p<0.001)，8周时治愈率分别为92.6％和88.8％(p<0.001)，达到烧心症状持续缓解（定义同Kahrilas）的天数中位数分别为7d和8d (p<0.001)。Labenz等人在3161名患者中比较了埃索美拉唑40mg与泮托拉唑40mg的疗效，4周时的治愈率分别为80.9％和74.5％，达到烧心症状持续缓解（定义同Kahrilas）的天数中位数分别为6d和8d（p<0.001）。目前尚无临床试验直接对埃索美拉唑与雷贝拉唑进行比较，但对雷贝拉唑20mg与奥美拉唑20mg的比较证实二者在RE中的疗效无显著差异。

值得注意的是，Richter等人在研究中依据RE的LA（Los Angeles）分级评价发现，对于A、B、C、D各级食管炎，埃索美拉唑40mg组均较奥美拉唑20mg组疗效更佳，但一部分差异不具备显著性。而Castell等人在比较埃索美拉唑40mg与兰索拉唑30mg时同样使用了LA分级系统，证实对于A级和B级食管炎，埃索美拉唑40mg与兰索拉唑30mg相比疗效无显著差异；而对于C级食管炎，两组的8周治愈率分别为88.3％和77.3％（p<0.05）；对于D级食管炎，8周治愈率分别为81.4％和64.4％（p<0.05）。

以上结果证明，在治愈食管炎的治疗中，与其它各种PPI相比，埃索美拉唑能更迅速地缓解烧心症状，并且对LA分级下各级食管炎的治愈率均更高。

1.c 维持并预防复发的治疗（Maintenance therapy）

GERD是一种容易复发的慢性疾病，虽然上述试验证实以PPI进行8周抑酸治疗，85％以上的患者将得到治愈，但若无继续采用的维持治疗，1年以内将有近80％的患者再次出现食管粘膜的破损。以往研究已证明，初始治疗之后的第一年口服奥美拉唑20mg/d或兰索拉唑30mg/d可使复发率降至10～30%，维持治疗能有效减少GERD患者的复发率。

Johnson等人将318名已在内镜下确认糜烂性食管炎愈合且Hp组织学检查阴性的GERD患者随机分为四组，分别口服埃索美拉唑40mg/d，20mg/d，10mg/d和安慰剂。第6个月时各组患者的维持治愈率分别为93.6％，93.2％，57.1％和29.0％（与安慰剂组相比均为p<0.001）；各组患者中无烧心症状者的比例分别为77.8％，72.5％，70.5％和66.7％；在各组复发食管炎的患者中，维持缓解的平均天数分别为163d，115d，78d和34d。显示埃索美拉唑对维持反流性食管炎治愈的疗效显著优于安慰剂，且呈剂量-效应关系。但埃索美拉唑40mg组与埃索美拉唑20mg组相比无显著差异。

Vakil等人在一项类似的研究中也得出了相同结论。375名已在内镜下确认糜烂性食管炎愈合的GERD患者随机分为四组，分别口服埃索美拉唑40mg/d，20mg/d，10mg/d和安慰剂。第6个月时各组患者的维持治愈率分别为87.9％，78.7％，54.2％和29.1％（与安慰剂组相比均为p<0.001）；各组患者中无烧心症状者的比例分别为77.6％，77.8％，66.7％和52.4％；在各组复发食管炎的患者中，维持缓解的平均天数分别为130d，101d，80d和46d。

Laursen等人比较了埃索美拉唑20mg/d与兰索拉唑15mg/d的疗效，并且对患者治愈前的食管炎严重程度以LA分级进行了比较。结果显示，在1008名LA分级为A或B级的患者中，埃索美拉唑40mg/d组与兰索拉唑15mg/d组在6个月的维持治愈率分别为85％和77％（p<0.01），在216名分级为C级或D级的患者中，维持治愈率分别为76％和59％（p<0.01）。

证明低剂量的埃索美拉唑维持治愈食管炎的疗效优于低剂量的兰索拉唑，且此种优越性与治愈前食管炎的严重程度无关。

埃索美拉唑与泮托拉唑的比较也有相关报道。Labenz等人在2752例患者中比较了埃索美拉唑40mg/d与泮托拉唑40mg/d的疗效，并且也以LA分级对入选患者治愈前的食管炎严重程度进行了分类。在A、B、C、D各级患者中，6个月时两组的治愈率分别为76％、68％，73％、58％，62％、54％和53％、44％（各组均为p<0.0001）。

以上研究显示，无论治愈前食管炎的严重程度如何，埃索美拉唑40mg及20mg对维持糜烂性食管炎的治愈均有显著效果，且明显优于相当剂量的兰索拉唑及泮托拉唑。

1.d 按需治疗（On-demand therapy）

按需治疗是近年出现的一种针对不伴有食管炎的GERD患者，以防止反流症状复发为主要目的的最新治疗模式，它与传统的持续性或间歇性治疗相比最大的不同在于其治疗进程取决于患者的症状及意愿而非医师的判断。采取的方法是在症状性GERD患者完成短期抑酸治疗、症状缓解之后，于反流症状复发时再次服药，于症状控制后停药。此种治疗模式令患者更乐意接受，并能减少患者经济费用的支出。

Talley等人比较了埃索美拉唑20mg与安慰剂在按需治疗中的作用。他们将342名经埃索美拉唑或奥美拉唑短期治疗4周之后烧心症状完全缓解（疗程的最后7天中无烧心症状发生），内镜下确认无食管炎的患者随机分为两组，分别以埃索美拉唑20mg/d及安慰剂（必要时可补救性使用抗酸剂）进行按需治疗。试验的首要终点设计为因患者拒绝而终止治疗，次要终点设计为因烧心症状无法充分控制而终止治疗。在6个月的试验结束后，埃索美拉唑20mg组与安慰剂组提前达到首要终点的人数分别占15％和52％，达到次要终点的分别占14％和51％（p<0.0001）。埃索美拉唑20mg按需治疗组疗效较安慰剂组有显著差异。